Alzheimer病の原因遺伝子

Nature 2014.6.15より

Strittmatterは、アミロイド結合蛋白質を探索中に、ApoEを発見した。

元々Alzheimer病と19番染色体の一部領域との遺伝的関連が指摘されていた。

ApoEをcodeする遺伝子も19番染色体上にあることが示され、ApoE遺伝子がAlzheimer病の発症リスクに関与することが推測された。

ApoEの一般的な変異体であるApoE2,3,4に関して解析され、ApoE4対立遺伝子がAlzheimer病の発症リスクの高さと相関していることを示す論文が発表された。

APOE4を1copy受け継ぐと、その人がAlzheimer病を発症するriskは4倍となり、copyだと12倍になる。

しかし、このdataに対する当時の反応は、ほとんどが批判か無視であった。その後2年もたたないうちに研究者らがアミロイドβの研究に殺到するようになり、APOEへの関心は薄れてしまった。

βアミロイドに対する治療の効果が、芳しくないことがわかるにつれてAPOEへの関心が回復してきた。

そもそも、βアミロイドは脳内で細胞が死んで萎縮が起こった結果プラーク内に蓄積される多くの物質の一つに過ぎないだろう。

そんな中、APOE4が発症リスクを上昇させる仕組みが徐々に解明されてきた。

APOE4は2種類の経路でAlzheimer病に関与していて、一方の経路はアミロイドに依存している可能性がある。

APOE4は動物でもヒトでも、APOE3に比較して脳内のアミロイドβ沈着を強く促進する。

APOE2はアミロイドβ沈着を減少させる予防的な型だと考えられている。

もう一方の経路はアミロイドが関与しない。neuronはstressを受けると修復機構の一環としてAPOEを産生する。

そしてAlzheimer病のリスクとなるAPOE4は、毒性のある断片に分解されやすく、これらの断片が細胞のenergy産生工場であるmitochondriaを損傷し、細胞骨格を変化させてしまう。

この2つの経路がAlzheimer病の発症リスクにどのくらいの比率で関わっているのか、まだわかっていないが、多くの研究者は有害な型のAPOEおｗ臥位の少ない型に変えることが有望な治療法になるのではないかと考えている。

実際、実験レベルではAPOE4蛋白質の構造をAPOE3に似た構造に変えることに成功しており、それにより、培養細胞レベルでは異常な断片化を減らすことに成功したとのことであった。

mitochondria損傷は、Alzheimer病だけでなく他の疾患でもあてはまると言われている。

例えば、パーキンソン病や、てんかんでもリスク因子となることが知られており、脳損傷の予後不良riskの上昇やHIV感染で無治療の場合に急速な症状進行が見られることとも関連付けられている。

Rosesは、2009年に19番染色体のAPOEに隣接するTOMM40という遺伝子内に非codeDNA配列があることを報告した。

この配列は「523」と呼ばれ、長さにばらつきがあり、その長さによってTOMM40とAPOEの発現の程度が決まる。

Tom40はmitochondriaの外膜にあるタンパク質搬入用のchannelを形成している。このタンパク質がないと、mitochondriaは必要な時に分裂することができない。

多くの場合、Alzheimer病を発症するのは、かなり高齢になってからであるが、APOE4対立遺伝子を持つのは全体の25％にすぎない。

そのため、発症予測のためのAPOE4検査では部分的な情報しか得られないが、APOEとTOMM40の両方の遺伝子型を判定することで、もっと幅広い集団について情報が得られるだろうと推測されている。

Roseのteamは、APOE3が通常は短い523配列か非常に長い523配列のどちらかをもって遺伝することを見出し、APOE3対立遺伝子を2個受け継いだ日殿Alzheimer病発症年齢は、それと一緒に受け継いだ2個の523個の変異体の組み合わせ方に依存して異なっていたことを報告した。

ただし、他の研究室からこれとは異なる研究結果が報告されており、まだ決着はついていない。

「TOMORROW」と呼ばれる臨床試験が実行されており、健康な高齢者6000人が募集されており約5年間かけて実行され、APOE及びTOMM40にもとづいて発症リスク評価を行うalgorismについても調べられる。

またこの臨床試験では、リスク評価algorismでAlzheimer病のリスクが高いと判定された人々に、「ピオグリダゾン」という薬剤を低用量投与することで発症を遅らせることができるかも調べる。

ピオグリダゾンはmitochondriaの分裂を促進し、Alzheimer病に関連する病理や症状を改善することが期待される。

地球の呼吸を測定するOCO-2とは?

“NASAは2014年7月2日に炭素観測衛星を打ち上げた

http://science.nasa.gov/missions/oco-2/

 

 

 

 

 

“NASAにとって最初の炭素観測衛星になるが、実は5年前に約4億ドルを投じて開発されたOCOの打ち上げに失敗

“OCO-2は、地球大気中の二酸化炭素濃度の正確な分布を測定するための人工衛星である

“NASAは温室効果ガスである二酸化炭素の、工場や自動車などから排出・吸収されるような人為的要因によるものと植物、火山などからの自然要因によるもの両方の詳細な地図を作ることを目的としている

“実は日本でも、温室効果ガス観測技術衛星「いぶき」(Greenhouse Gases Observing Satellite)が2009年に打ち上げられている

http://www.jaxa.jp/press/2009/05/20090528_ibuki_j.html

“OCO-2は「いぶき」や「GOME-2(欧州気象衛星開発機構による開発された二酸化炭素濃度測定衛生)」と比較して、観測視野が約3㎢と非常に狭いが、圧倒的に分界能が優れている

“そのため、雲の多い地域、無秩序に広がる都市圏や大規模な発電所から排出される二酸化炭素さえ検出できるのではと期待されている

“NASAの目的は、OCO-2からの測定結果と地上での患側dataや化石燃料消費量の明細表とを組み合わせて温室効果ガスの排出源をつきとめることである

“OCO-2は光合成をする植物が放出する弱い蛍光を測定することにより、植物による炭素の取り込みも詳細に観測する。

“植物のクロロフィルという色素が太陽光を吸収してenergyを取り出し、より長い波長の光子を再放出する現象を利用して、この蛍光を測定する

“OCO-2の運営期間は予定ではわずか2年程度であるが、積載している燃料は10年分ある

“NASAは2017年に国際宇宙ステーションにOCO-2の測定装置を同じものを設置することを計画している

“OCO-2よりも低軌道で運行するため、異なる時刻にデータを收集することができる

“この2つのとなるdataから植物の光合成や大都市圏のラッシュアワーの影響による二酸化炭素の時間変導に関しても解析が可能になるかもしれない

“NASAに限らず、各国が次世代のに二酸化炭素測定衛生を開発しているASCENDS(NASA), GOSAT-2(JAXA), CARBONSAT’'(ESA)

http://decadal.gsfc.nasa.gov/ascends.html

http://www.iup.uni-bremen.de/carbonsat/

日光浴は中毒効果があるかもしれない

“マウスを低用量紫外線に長期間さらすと、脳内麻薬の一つであるβエンドルフィンというオピオイドが産生されることがあきらかになったと2014年7月19日　Ceｌｌ紙online版に掲載された。

“日に焼けることは、皮膚がんのリスクを高めることが広く知られている

“にもかかわらず、多くの日焼け愛好者がリスクをものともせず、日光を求め続ける

その理由を明らかにした発見かもしれない

“Fisherらは、マウスの一部の皮膚細胞が、低用量の紫外線に長期間さらされるとβ-endorphinも合成することを明らかにした

“紫外線を照射していたマウスでは、そうでないマウスに比べて血液中のβ-エンドルフィン濃度が優位に上昇

“マウスはもともと夜行性であるため明るい場所よりも暗い場所を好む傾向があるが、UVを照射したマウスでは、ライトのあたる場所を好むようになったと報告している

“しかし、紫外線に暴露したマウスを暗い箱とオピオイド作用と拮抗する「ナロキソン」投与とを結びつけるように学習させると、このマウスは明るく照らされた箱を探し出すようになった。

“ただし、この偏倚行動は遺伝学的にβ-endorphinを産生できないようにしたマウスでは認められなかった。

“マウスは全身を毛におおわれており、太陽に対する反応はヒトとは違う可能性もある

“そして、マウスが紫外線暴露の物理的報酬を経験したことは示されているが、依存症になったことまでは示されていないと指摘している

“それでも尚、Fisherによれば日光への暴露は、オピオイド薬よりはるかに多くの人々に影響を及ぼすため、今回の研究結果が人に当てはまるとしたら、社会に対する影響は極めて大きい可能性があると結論付けている

●所感

健康リスクがあるにもかかわらず、日焼けを好む人が後を絶たない

その理由として、日焼けをすること自体が脳内麻薬を産生することにつながることを示した初めての論文で、一定の価値があるだろう

β-endorphinの前駆体はPOMCと呼ばれる物質で、MSHとよばれるメラニン産生刺激物質の前駆体でもある

要するにMSHとβ-endorphinは同時に作られるのである

日光に暴露するという行為が、MSHだけでなくβ-endorphin産生も同時にもたらすということ

現在はsupplementとしてVitamine Dを摂取できるがかつては、できなかった

そのため日光暴露というものが、相対的に生命予後をよくしていたためにβ-endorphinも同時産生されるように進化したのかもしれない

高齢になり癌をもたらすリスクというのは、女性の生殖可能年齢が50歳であることを考えると、生物的には、それほど重要なことではないことも示唆しているかもしれない

そして、基本的に報酬回路というのは、寿命50年程度を考えた時に、種全体としての生命予後を良くする選択に対して働くのか